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欧盟植物药专论修订能否推动中药国际化?

发布时间:2016-09-28 文章来源:新康界 浏览:1144次

      欧洲药品管理局(EMA)9月正式开始就“植物药的临床安全性和有效性评价指南修订草案”公开征求意见。作为“传统草药产品”管理的品种,如果建立了专论,企业就不用再花费巨大的人力、物力、财力和时间来向欧盟证明所申请药品的安全性和有效性,只需要做好质量控制工作就可以了,大大减少了注册的难度和成本。

  欧盟植物药专论修订

  欧洲药品管理局(EMA)9月正式开始就“植物药的临床安全性和有效性评价指南修订草案”公开征求意见,指南主要针对为建立《欧盟植物药专论》所需的信息。

  《欧盟植物药专论》是由欧洲药物管理局草药产品委员会(HMPC)起草发布的,是代表EMA对草药安全性和有效性或传统应用观点的类指南性质的文件。

  推动产品建立“专论”或许是中药进入欧盟乃至走向世界的“敲门砖”,但是中药在欧洲通过“传统草药产品”注册的现况究竟如何呢?

  进入“欧盟植物药专论”,推动“中药国际化”?

  在了解中药“进军”欧洲的情况之前,我们有必要先知晓欧盟对于植物药的分类标准:

  标准上市植物药产品(well-established herbal medicinal products)

  这一类植物药的评价标准等同其他化学药物和生物药物上市许可注册,需要提供生化、生物学、微生物学,药物动力学、毒理学检测以及临床试验数据以证实其质量、安全性和有效性给EMA,才有可能被被批准上市。

  传统草药产品(traditional herbal medicinal products)

  EMA认为这一类植物药,若具有长时间使用传统和经验证据,可在一定程度上证实了其有效性和安全性,因此适用于简化注册上市的程序——不需另做临床前和临床试验证实,重点是使用中可能需要注意的安全性事项和质量标准,也就是上文所述“欧盟植物药专论”所重点涵盖的主要内容。

  不需要临床试验就可以注册?那对于有着几百年甚至上千年使用历史的中药岂不是重大利好?

  事实上,欧盟传统植物药简化注册指令(2004/24/EC)早在2004年就已正式发布了,指令规定在当时以非药品身份销售的草药产品可以再继续销售7年(即至2011年4月30日),该日期之前可以进行免临床的简化注册,否则严格按照药品上市许可注册或者从市场上撤出。

  然而截止至该期限,并无一例中国厂家生产的中药(或植物药)通过了注册;虽然简单注册的通道并未就此完全封死,但在其后几年间,通过该途径成功在欧盟注册的中成药也仅仅只有2个:成都地奥的心血康胶囊和天津天士力的丹参胶囊,分别在2012年和2016年在荷兰以传统草药产品注册成功。

  (ps:其他中成药实际上仍然可以以食品、食品补充剂等形式流通,但不能明确有治疗功效且含药用成分)

  12年的时间,为什么只有2个药物通过了“简单注册”?

  从欧盟的政策指令上来看,一共有两个难点:使用时限证据不足

  欧盟指令规定,申请简化注册的植物药产品必须“具有30年的使用历史,其中包括在欧盟具有15年的使用历史”,大多数中药产品在欧洲的使用根本无法满足该项要求。欧盟以外的复方产品难过关

  心血康胶囊是来源于穿龙薯蓣根茎的干燥提取物,丹参胶囊也是单方制剂。并不是说复方产品完全没有机会,第一个通过欧盟简化注册通道成功注册的德国传统草药产品就是由香脂草、土木香、欧当归、生姜、丁香、高良姜、欧龙胆组成的复方。但因为欧盟对于“传统使用时限”的要求,多味药材不但成比增加了寻找每种成分在欧盟内使用证据的难度,对于中药复方的质量控制指标要求更是呈指数性增加。

  政策难点之外,对于药企来说更重要的是经济账

  符合欧盟GMP要求的投入过高

  “传统草药产品”的简单注册,免除了有效性、安全性的试验要求,审批时重点自然放在了质量标准。药材来源、提取物、制剂,不一而足;符合欧盟GMP要求的生产建设工作更是需要数以千万计的成本投入。

  对于地奥和天士力这样大型的制药企业,为了符合欧盟注册要求而进行研发和生产投入的边际成本相对较低;但对于大多数中小型药企,大概只能“望洋兴叹”。投入和预期收益比(最重要的一点)投入得有产出

  欧盟传统草药产品简化注册的注册费用大概是100万元,更不用说生产车间的GMP建设和符合EMA质量标准的建立需要投入的数千万人力物力——天士力的公告中显示,丹参胶囊在荷兰药监局注册成功的研发投入总计1084.71万元人民币(注:该项目有部分国家课题资助)。

  消耗了一千万元人民币和四年半左右的时间,注册的适应症是什么呢?——“妇科/用于轻度痛经的症状缓解”;而在国内广泛用于心血管疾病的心血康胶囊在荷兰注册成功的适应症则为:“缓解头痛,颈部,背部和腿部肌肉疼痛与痉挛“。

  欧盟对于通过简化程序注册的传统草药产品的适应症有明确要求:“一般用于轻度异常和自愈性症状,不用医嘱,自我给予,口服或外用——类似用于患者自我诊疗的非处方药。并声明该类注册的传统草药产品不能用于包括癌症、心血管疾病和传染性疾病在内的危重性疾病相关的治疗“。因此,即使是在欧盟简化注册成功,不过也是比以前作为食品和食品补充剂的多了一层合法身份,大概率只能“夺回失地”,还是仍然在华裔和少数信任顺势疗法的人群中流传,进入不了欧洲主流医药市场,销量自然也不会有质的飞跃。

  根据新华网2011年报道,2004/24/EC指令的限定截止日期之前,白云山奇星药业所有在欧洲销售品种的年销量总和约为200万元人民币。以此为尺,对大多数企业来说,为了每年最高几百万元的总销量,而1个品种投入数千万的研发、生产和注册费用——我算术不好,您觉得划算么?

  也许有人会说,要着眼于未来,我们要向日本汉方药学习,提高质量标准,成功出口全世界!!汉方药质量标准高则高,但出口量大?

  据日本厚生省的数据,2012年日本汉方制剂类产品(包括汉方制剂、生药、其他生药及汉方相关的医药品)国内销售总额为19亿美元,而出口金额仅为3050万美元,约为国内销售额的1.6%(强心药产品301个品种565万美元,胃肠药238个品种2485万美元)。中成药的出口量小?

  中成药出口情况可以看作是中药国际化进程的最好体现:2013年中成药出口2.7亿美元,亚洲是主要市场,占比71.3%——其中香港42.9%;日本6.9%。2016年上半年中成药出口约1.09亿美元。

  由于欧盟传统草药指令的直接影响,2012年至今中成药欧盟出口额持续下降,2012年为1034万美元,同比下降22%。而2014年,我国对欧盟15国中成药出口额为694.27万美元,同比下降1.30%,仅占我国中成药出口额的2.78%。

  学习很好,不过貌似“学习标兵”在国际化领域也并非是个“优等生”。

  结语

  免去了临床试验的简化注册,投入数千万进入“自我诊疗”市场和欧洲老牌植物药厂家比拼,面对的可能是更加难以逾越的“文化壁垒”和不足百万的年销售业绩;有资本和决心走标准化药品的上市道路,EMA也并未见得比FDA容易通过。

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